药物的二相代谢（第二相反应）是结合反应，在药物代谢转化中很普遍，是指药物与某些内源性物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）在Ⅱ期代谢反应中结合，或通过甲基化、乙?；饔孟┪?。药物的结合反应往往使它们变成无活性的代谢物，极性增加从而使药物排出体外。
除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物，在此结合反应中硫酸盐必须先与ATP反应生成活性硫酸供体-即3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS），GA和硫酸盐结合反应有竞争性抑制作用，但因硫酸盐来源少，易发生饱和。许多卤代化合物和环氧化合物可与GSH结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙?；笊闪蛎涯蛩崴婺蚺懦?。
乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通?；前芬阴；词タ咕钚?，水溶性反而降低，在乙?；岷戏从χ薪岷霞帘叵然罨阴oA。许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常发生在O、S、N原子上。另外，许多的氨基酸，如甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等也可作为结合剂。
一、二相代谢的定义
二相代谢，又称结合反应，是指药物或其Ⅰ相代谢产物在酶的影响下与内源性小分子发生结合，使药物毒性、活性降低或极性增加而易于排出的反应。常见的结合反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化、谷胱甘肽化、氨基酸结合及缩合反应等。这些反应通常使药物转化为无活性的代谢物，且极性增加，便于通过肾脏（以尿）和肝脏（以胆汁）排泄。
二、二相代谢的应用
1、药物研发
在新药研发中，二相代谢研究对于了解药物在体内的变化过程至关重要。通过体外和体内代谢实验，可以评估药物的代谢稳定性、代谢产物的毒性和药效，从而优化药物设计和提高药物的安全性。
2、临床药理学
二相代谢酶的活性受联合用药影响，可能导致临床药物相互作用。了解这些相互作用有助于合理用药，减少药物不良反应，提高治疗效果。
3、疾病诊断与治疗
二相代谢酶的基因多态性不仅影响内源性物质的代谢，还可能与某些疾病的发生率升高有关。例如，N-乙?；从Φ亩嗵杂敫鎏宓陌┲⒎缦障喙?。此外，谷胱甘肽结合反应在解毒方面具有重要作用，其酶系的表达和活性变化可用于研究耐药性。
三、二相代谢的研究进展
1、酶系研究
二相代谢涉及多种酶系，如葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、硫酸化酶（ST）、N-乙酰转移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）等。这些酶系的功能、基因超家族和底物特异性是当前研究的热点。例如，UGT催化的葡萄糖醛酸化反应是体内最重要的结合反应之一，已鉴定出至少18种人类UGT的同工酶。
2、基因多态性
二相代谢酶的基因多态性对药物代谢和疾病发生有显著影响。研究发现，某些基因变异可能导致酶活性改变，进而影响药物的疗效和毒性。例如，NAT2基因的多态性与C6H7N3O的代谢速率和肝损伤风险相关。
3、体外代谢模型
体外代谢模型是研究二相代谢的重要工具。常用的模型包括肝微粒体体外温孵法、重组P450酶体外温孵法、肝细胞体外温孵法等。这些模型具有代谢条件可控、代谢物易于分离提取等优点，广泛应用于药物代谢途径研究和代谢产物鉴定。
4、疾病状态下的二相代谢
在疾病状态下，二相代谢酶的表达和活性可能发生显著变化。例如，在肝脏疾病、消化道疾病、糖尿病、癌症等疾病中，二相代谢酶的活性改变可能影响药物的代谢和疗效。研究这些变化有助于开发针对性的治疗策略。
二相代谢是药物代谢的重要环节，通过与内源性小分子的结合反应，使药物的极性增加，便于排出体外。在药物研发、临床药理学和疾病诊断与治疗中，二相代谢研究具有重要意义。
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